Errant dans Los Angeles à la recherche d’un travail, John Nada, ouvrier au chômage, découvre un étonnant trafic de lunettes. Une fois posées sur le nez, elles permettent de détecter d’épouvantables extraterrestres décidés à prendre le contrôle de la planète.       .

Peter Parker a enfin réussi à concilier son amour pour Mary-Jane et ses devoirs de super-héros. Mais l’horizon s’obscurcit. La brutale mutation de son costume, qui devient noir, décuple ses pouvoirs et transforme également sa personnalité pour laisser ressortir l’aspect sombre et vengeur que Peter s’efforce de contrôler.
Sous l’influence de son costume, Peter devient trop sûr de lui et commence à négliger ses proches. Contraint de choisir entre le pouvoir si séduisant de ce nouveau costume et la compassion qui le caractérisait avant, Peter va faire face à ses démons lorsqu’il affrontera deux des pires méchants de l’histoire, l’Homme-sable et Vénom, dont l’extraordinaire puissance et la soif de vengeance menacent Peter et tous ceux qui lui sont chers.

Ecartelé entre son identité secrète de Spider-Man et sa vie d’étudiant, Peter Parker n’a pas réussi à garder celle qu’il aime, Mary Jane, qui est aujourd’hui comédienne et fréquente quelqu’un d’autre. Guidé par son seul sens du devoir, Peter vit désormais chacun de ses pouvoirs à la fois comme un don et comme une malédiction. Par ailleurs, l’amitié entre Peter et Harry Osborn est elle aussi menacée. Harry rêve plus que jamais de se venger de Spider-Man, qu’il juge responsable de la mort de son père.
La vie de Peter se complique encore lorsque surgit un nouvel ennemi : le redoutable Dr Otto Octavius. Cerné par les choix et les épreuves qui engagent aussi bien sa vie intime que l’avenir du monde, Peter doit affronter son destin et faire appel à tous ses pouvoirs afin de se battre sur tous les fronts…

Orphelin, Peter Parker est élevé par sa tante May et son oncle Ben dans le quartier Queens de New York. Tout en poursuivant ses études à l’université, il trouve un emploi de photographe au journal Daily Bugle. Il partage son appartement avec Harry Osborn, son meilleur ami, et rêve de séduire la belle Mary Jane.
Cependant, après avoir été mordu par une araignée génétiquement modifiée, Peter voit son agilité et sa force s’accroître et se découvre des pouvoirs surnaturels. Devenu Spider-Man, il décide d’utiliser ses nouvelles capacités au service du bien. Au même moment, le père de Harry, le richissime industriel Norman Osborn, est victime d’un accident chimique qui a démesurément augmenté ses facultés intellectuelles et sa force, mais l’a rendu fou. Il est devenu le Bouffon Vert, une créature démoniaque qui menace la ville. Entre lui et Spider-Man, une lutte sans merci s’engage.

Toujours considérés comme des monstres par une société qui les rejette, les mutants sont une nouvelle fois au centre des débats alors qu’un crime effroyable commis par l’un d’eux relance la polémique autour de l’Acte d’Enregistrement des Mutants et le mouvement anti-mutants, dirigé par l’ancien militaire William Stryker. Quand ce dernier lance une attaque contre l’école de mutants du Professeur Charles Xavier, les X-Men se préparent à une guerre sans merci pour leur survie, aidés de Magnéto, récemment évadé de sa cellule de plastique. Parallèlement, Wolverine enquête sur son mystérieux passé, auquel Stryker, dont on dit qu’il a mené de nombreuses expériences sur les mutants, ne serait pas étranger…